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【康宁】一个多步持续分解本料药的胜利申报

来源:本站原创发布时间:2020-04-24

  Malcolm B. Berry博士根据他多年处置连续流技术的教训,于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review揭橥文章总结他在GSK发导的天下上***个API多级连续制造平台的领会。明天便给人人介绍这篇作品。

  ●对于作家:

  Malcolm B.Berry 1993年卒业于帝国理工学院,获博士学位。制药行业28年的工作经验。在GSK工作了26年,从事工艺研发和工艺转化。

  在GSK工作期间,他一曲致力于开发新的化学品和新药份子的合成新工艺。他有着研发试验工厂的经验,并领导从研发到制造的新工艺和连续工艺的技术让渡。在分开葛兰素史克之前,Malcolm被以为是一名出色的领导者,曾获得过一项有名的研发领导力奖。

  Malcolm职业生涯的明点是在GSK成功领导了一个由50多人构成的大型多功能矩阵团队,逾越研发和多个制造所在,将GSK现有丙酸氟替卡松(FP)产品从釜式生产过程从新开发为连续生产过程。

  这是GSK寰球生产API的***个多级连续过程。工厂模块于2015年在新加坡安拆,2016年调试,2017年验证。新工艺分辨于2018年第3和第4季度提交给欧洲和米国的监管机构。这是监管机构批准的***个多级连续原料药工艺。

  ●革命:近多少十年来,制药行业新药生产的审批重点正在阅历一个反动性的转变。由以***终产物测试的质量节制模式,正在向以制药过程参数控制模式转变。只有确保过程参数被掌握在划定的规模内便可保障药品的高质量以及质量分歧性。

  ●质量源于设计:QbD这种思想方式上的转变被称为质量源于设计或QbD;这是观点在工程行业已经早有建立,而且也证了然大少数质量问题都是由于设计欠好的过程而惹起的。QbD已在许多行业被证实是有用的,并在汽车行业获得了普遍的运用。

  QbD的一个中心部门是设计空间的概念;外洋人类用药技术要供协调节事会(简称ICH)将其定义为 “输出变量(比方材料属性)和过程工艺参数的多维组合和彼此感化以确保质量” ,见ICH中Q8.1指南。

  ●连绝减工与QbD:

  制药行业试图弄明白这一变更对他们和他们的工作方法象征着甚么,它激烈了人们对使用新的制造工艺和过程剖析技术(PAT)的兴致。这注解,人们愈来愈盼望转向一种新的品质模式,即及时把持度度。在我看去,连续工艺是融会QbD的幻想的技术和工艺搭档。

  图1为***近批准的多步合成工艺生产原料药丙酸氟替卡紧的连续生产安装

  连续地运行一个工艺过程意味着每个单位操作都在分歧的设备中运行,每一个设备都可为各自的目的而专门设计。每个连续的单元操作都依照一组特地设计的参数进交运行。在化学反答为例,连续反应器为每一个分子供给一个稳定的情况,具备一致的混杂、加热和反应时间。这种情况被称为稳定状况,所有工艺参数都处于受控和稳固状态;这在FDA的连续制造指南中被进一步界说为“控制状态”。

  ●持续取批次草拟

  与连续工艺技术比拟,间歇釜在过来的100多年里没有太大的发作;它仍旧是一个带有加热或热却功效的搅拌罐。但是,间息釜有许多长处,由于它是一种特用设备,是各行各业的“万金油”。空隙釜可用于消融肇端化工原料、用于进行反响化学、用于反映淬水、用于进行液相-液相分别、用于进行蒸馏、结晶的釜。然而,一个用途多样的釜,弗成能在贪图的单位操作中都表示杰出。

  间歇釜工艺以是静态方式运行;温度分布凡是在全部过程中变化,混合特征跟着物料添补程度的变化或搅拌器转速的降低或下降而变化。以这种动态方式操作大型反应器釜(>10000降容积)不克不及像小反应器釜(<1升容积)一样将反应前提控制在稳定的范围。

  ●实施的障碍:斟酌到连续工艺的诸多上风,为什么我们的行业对其的接受如此缓缓?起因是庞杂的;除在该行业有过量的传统设备资产正在合旧的情况下投资新工厂增添本钱中,对使用新的、未经考证的制造技术生产潜伏新分子药品的兴趣就不高了。

  根据我的经验,把权利仅仅用在一个技术概念的成功验证,还缺乏以推进新技术的采用。新技术的实施之路需要领导力和清楚的愿景,以使你的公司做好变革的预备。万万别低估了要影响您公司大部分群体所需的尽力,不然,只会延伸新技术采用所需的时间,并让新技术的采用阻力重重。

  ●监管风险:制药行业面对着诸多不断定的风险,以是在采用新主意时十分谨严。我们花了许多时间来分析危险地点以及若何疏散,而不是念措施放慢连续流工艺的采取。2019年12月,我们之条件交的多步连续工艺制程,失掉了两大监管机构的批准。请释怀,只管仍有许多停顿要获得,但在实施方面没有额定的监管阻碍。

  以后的QbD框架和ICH指北在设想和实行API的连续制作过程时依然实用。当前和行将宣布的API、药品和生物成品的连续造制指南3有助于进一步界说冀望值并激励更多提交申报。

  20年前,我开初了本人的API多步连续制造之旅。作为一家年夜型制药公司质料药活动化学组的组少,我参加了一个多用处实验工厂的设计和调试,该工厂是为我和我的小组开辟的本料药连续工艺树模仄台而创立的。在8年的时间里,我们开发并胜利地背我们抉择的每个新的化教物或NCE证明了良多多步连续分解工艺的可行性。但是,因为在晚期阶段的项目标下量变数,这些NCE出有一个成为***末产物,因而不可以进进生产工厂真施。

  固然连续制造能够使易开成的化学过程完成缩小,加速临床试验速率,但真实的机遇借在于制造业。为此,我要道的是,连续制造代表了制造业形式改变的新寰宇,而不单单只是另外一个研发对象;稍后将对付此进行具体先容!

  为了在生产部门中获得实切实在的好处,我选择重新开发一个现有的产品的制程,改变原本的间隙批操作工艺成为连续制造工艺;和外部监管部门进行一直的沟通是这个项目打算的主要部分。

  ●与内部羁系相同:2013年9月,做为新技巧报告请示会的一局部,我在FDA总部给一群高等别引导作了报告请示。到了2015年,那个工艺进程基础上开辟好了,我们在9月份与欧洲调理机构(EMA)的PAT小组,在12月与FDA的新兴技术小组进止了交换。在此时代,工致(睹图1)的装备装置、调试和运行曾经开端了。

  团队跟我开了几回存在里程碑意思的集会;咱们邀请FDA的ETT正在2016年8月到出产现场进行动期5天的经营前考核。2017年3月,我们与PMDA代表举办了一次为期4天的类似会议。我们也邀请了EMA PAT团队到死产现场禁止相似的运转前考察,当心因为估算限度,他们遗憾天已可能接收我们的吆喝。

  回想过往,我当初清晰地看到,预前交流的一个***年夜的利益是增进内部看法和谐;和监管机构定好一个日子确切能够极端公司各部分的留神力,促使公司外部在和监管部门会晤前就做好充足筹备。在监管会议长进行了很多有效的探讨,在申报前的与监管的事后交流中已反应这些配景。

  个中一个例子是PAT的使用及其在控制差别中的作用。值得花一点时间来讨论,以充分懂得这些问题的本源。这是该公司整个制造奇迹部的***个多步连续工艺制造。出于这个原因,很天然的,我们就将在研发中使用的异样的一套PAT东西用到了制造生产平台上。因此,有助于促进技术让渡的顺遂进行,使制造成果与初期的研发数据更好地比拟。然而,这里出了问题;从传统的PAT设备(在线HPLC和电导率探针)收集的数据仅用于比较目的或仅供疑息参考。我们的控制策略和设计空间是在质量管理系统的领导下,基于输进的材料属性(目标)、连续化学过程和API釜式淬灭的控制参数的多元组合、联合所有惯例cGMP控制。控制策略其实不受PAT仪器搜集的数据的硬套。因此,PAT的作用在整个监管检查过程中都遭到了挑衅,因为在制造情况中PAT的存在不克不及仅用于信息的支与。

  在这个例子中,我会倡议Coriolis质量流量计和许多温度计探头可以被视为真挚的PAT对象;它们从基本上丈量过程参数,并向控制系统提供输入,促使将参数保持在设计范围内。

  其他的监管题目,不管是事先仍是过后,根本上皆是和操作相关的,以确保平日的检讨、调剂办法到位。举例来讲,该工艺应用两个分流至废料阀(DTW),假如工艺参数值跨越计划范畴,则触收应阀。在工艺过程稳定情形下,阀门没有会主动翻开;相反,会依据工艺序列的停止时光散布(RTD)开动计时器。

  当准时器到期时,控制体系在过程扰动中发生的物料达到之前挨开DTW阀。果此,搜集罐中的材料质量得以坚持,并将转移到兴物中的材料量降至***低。为了进一步解释这些操作的布景,请求提供额外的数据,以说明反应器机组的特性,以及如何使用RTD计时来触发废火阀的分流。

  这些档案资料于2018年末提交给FDA和EDQM,并于2019年12月取得两家机构的批准。FDA同意了这一工艺制程,而没有进行预批准检查;人们兴许问为何,然而,预请求过程当中交流的水平和质量多是一个促进身分。

  ●下一步:既然一个多步合成的原料药连续生产申请已经在制药行业内失掉批准,那末有需要再次思考为什么变更的步调如斯迟缓。我有幸与这个行业的许多重要介入者配合。

  从我的角度来看,大多半公司都愿望自己的研发部门能起到带头感化,并挑选在那里、在什么时间节面、以及若何将新技术利用到新车间的新合成线路中。虽然研发部门取舍***佳道路和评价适合的技术是值得做的,但是,由于研发名目的闭停,这类做法不会在原料药行业内带来任何明显的推动速度。

  我们接受连续流工厂比绝对的传统间停工艺工厂建形成本更低、占空中积更小、能耗更低,但是,这将对患者有什么好处?大大都至公司在内部都考虑过药品德量事变的价值。从批操作工艺到连续制造工艺改变给制造过程提供了粗准的工艺控制和实时质量治理才能,这是一个“腾跃性”晋升。实现这一目标须要一个由制造业驱动而非研发驱动的策略。也许,对原料药制造商来说,一个事实的***步,是将现有生产中有纯质费事的推测,重新开发,实现连续工艺过程。

  B.Berry专士在制药行业任务了28年,26年的职业生活都是在API工艺开发方面渡过的。在从前的发布十年里,他始终努力于API的连续处理。他***远开办了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd,在设计和实施连续处置圆里担负自力参谋。

 

  本文中表白的所有观念都是作者的,是作者在整个行业工作经验的总结,并不代表前店主。

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